BIOLOGÍA Y ORIGEN DEL CORONAVIRUS SARS-Cov2 I

Este texto surge como una propuesta de colaboración en un libro para la editorial El Salmón. Esta colaboración se vio bruscamente truncada cuando descubrí, tarde, que este libro tenía un enfoque “negacionista”, o conspiranoico, no tanto con respecto a la existencia del virus, sino a la gravedad de la pandemia, la mortalidad notificada, la efectividad de las medidas como el confinamiento, etc. Una estrategia con la que no estoy dispuesto a colaborar. Pero como es un trabajo ya hecho, pues vale la pena publicarlo.

Voy a dividirlo en dos artículos independientes, uno sobre la biología y la inmunología de la infección, y otro sobre las especulaciones sobre el origen. Como siempre, dándole un cariz crítico y relacionándolo con otras cuestiones.

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Biología del SARS-Cov2 en inmunología de la COVID-19

En biología existen algunos dogmas a los que les falta definiciones más precisas o que por lo menos aún suscitan debate. Por ejemplo, el concepto de especie o el de la misma vida están aún por delimitar mejor. Los virus en esto son paradigmáticos. Son entidades biológicas que están entre lo vivo y lo inerte. Son más complejos que un prion1 pero mucho más “simples” que una bacteria. No se pueden replicar de manera autónoma, no tienen metabolismo propio, necesitan infectar una célula (sea bacteria o célula eucariota) para poder multiplicarse.

Una partícula vírica es un fragmento de material genético con una envoltura compuesta de proteínas y ácidos grasos, la cápside. En ocasiones pueden tener una segunda envoltura de membrana lipídica.

El material genético puede ser ADN o ARN, eso los diferencia en su forma de replicarlo y en si se integran en el genoma de la célula. Los virus ARN solo se pueden integrar en el genoma de la célula huésped si tienen la capacidad de “retrotranscribirse”, o sea, tienen una enzima que transforma la secuencia de ribonucleico (ARN) a desoxirribonucleico (ADN). Un ejemplo de esto sería el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, causante del SIDA. Eso les da la capacidad de mantenerse silenciosos durante mucho tiempo en forma de secuencia genética.

Los coronavirus no tienen esa capacidad. No pueden “retrotranscribir” su genoma a ADN y así insertarlo en el genoma celular. Esto tiene consecuencias importantes. Primero es muy difícil si no imposible que el virus permanezca escondido como sí lo hace el VIH. Segundo, las vacunas hechas de ARN no pueden insertarse en el genoma porque no tienen ni la maquinaria ni las “secuencias guía” necesarias.

Su genoma, muy simple, codifica para las proteínas necesarias para la replicación del virus y su estructura, por ejemplo la famosa proteína en espina.

En el 2002 apareció el SARS-CoV, un coronavirus totalmente nuevo, que se vio claramente que procedía de una especie de gatos salvajes del Himalaya, muy cotizados como comida de lujo. Se expandió rápidamente, y tenía una mortalidad elevada, de un 15 %, aunque llegaba a más del 50 % en mayores de 63 años. Además, las personas asintomáticas no transmitían el virus. Una diferencia fundamental con los otros coronavirus es que este, igual que el actual SARS-CoV2, penetra en la célula uniéndose al ACE2 (del que hablaremos). Eso hace que la inmunogenicidad hacia estos nuevos coronavirus sea muy distinta y la reactividad cruzada menor. De alguna manera nuestro sistema inmunitario no está tan bien preparado a estos nuevos coronavirus como a los “de toda la vida”. En este caso se vio que el 40 % de los trabajadores que traficaban con estos gatos eran sero-positivos al SARS, aunque nunca hubieran desarrollado la enfermedad. Lo que hace sugerir que la continua exposición asintomática de estos trabajadores al virus a partir de los gatos terminó en un salto evolutivo, una mutación, que permitió que el virus se transmitiera entre humanos.

Transmisión

Los virus tienen un tamaño de 100 nM, que es como si dividiéramos un milímetro en 10 mil partes, o como si comparamos un metro con 10 kilómetros. El tamaño hace que se comporten como partículas. En el caso del SARS-Cov2, necesita estar siempre en una solución acuosa. Para que se entienda, no está libre, flotando en el aire como una mota de polvo, porque si se deshidrata la membrana que recubre el RNA se rompe y ya no es “viable”. Así que una vez millones de partículas víricas salen de la célula (normalmente ya muerta), pueden salir del organismo a través de las secreciones, en este caso normalmente respiratorias, aunque también se han detectado en heces y orina. Para que puedan llegar a otro organismo, se tienen que transportar disueltos en gotas. Estas tienen diversos tamaños, y así se las clasifica en gotas, gotículas y aerosoles. Las dos primeras, más grandes, pesan lo suficiente para caer a uno o dos metros de la persona hablando. Sin embargo, los aerosoles flotan en el aire, y pueden ser transportados a todos los rincones de una habitación. Además, estos aerosoles con virus viables pueden llegar a lo más profundo de los pulmones, infectando las células de los epitelios alveolares. Lo cual se cree pueda tener repercusión en la clínica.

Estas características o no se conocían, o no se le quiso dar importancia en los primeros meses de la pandemia, excepto en China. Varias razones: no había suficientes elementos de protección como las mascarillas; buena parte de los edificios “modernos” no disponen de elementos tan simples como ventanas. Reconocer que la transmisión por aerosoles era importante hubiera obligado a cambiar los planes de prevención de riesgos laborales y a cerrar los bares y restaurantes mucho antes. Y como sabemos, las medidas de prevención que se han ido tomando han priorizado la economía sobre la salud.

Como anécdota, no es hasta febrero de 2021 que el gobierno vasco reconoce la importancia de los aerosoles al intentar parar el recurso de la patronal de la hostelería.

No es hasta que la producción de mascarillas se hace suficiente que se hace obligatoria, pero de manera totalmente absurda. Se obliga su uso donde menos hace falta, en exteriores, de manera coercitiva, mientras que en espacios cerrados como bares y restaurantes no se tiene por qué llevar “mientras se esté bebiendo o comiendo”. La mascarilla, como elemento tecnológico, ha sido demonizada o deificada, sin término medio. Son muchas las variables que condicionan la transmisión, todas ellas suponen un riesgo, y el riesgo 0 no existe. Ninguna mascarilla puede contra mucha carga viral en aerosoles y mucho tiempo de exposición.

Pero si la gestión de la transmisión aérea es absurda, la cuestión de la transmisión por superficies, los fomites ha sido el ejemplo más claro de cómo la comunicación y las medidas parecían más encaminadas a generar pánico y confundir que a prevenir los contagios. Como decíamos, estos virus se tienen que transmitir disueltos en humedad. Y como pasa en otros virus (gripe), las superficies contaminadas puede ser foco de contagio. Se hicieron infinidad de estudios sobre la presencia de virus viables en diferentes superficies, con y sin luz, y se generalizó el uso del gel hidroalcohólico, se limpiaban los productos de la compra con lejía, se desinfectaban colegios, los militares entraban a las residencias de ancianos para desinfectar sin que eso evitara una sola muerte, y se llegó al absurdo de limpiar las ruedas de los coches y los zapatos. Así se desvió la atención de la verdadera fuente de contagio, las gotículas y los aerosoles, y no es hasta noviembre de 2020, 8 meses después de la declaración del estado de alarma, que el gobierno vasco emite un decreto por el que es obligatorio el uso de mascarillas en el centro de trabajo.

INFECCIÓN

Cuando esas partículas disueltas en un líquido tocan la pared de una célula se unirán al receptor ACE2 a través de la proteína S, o de espícula, de ahí su nombre “coronavirus”.
Es interesante comentar qué significa eso de “unirse”. Hay diversas metáforas de la vida real para intentar explicar lo que pasa a nivel molecular. Por ejemplo, el de la llave y la cerradura. Ayuda a imaginar que hay cierta especificidad, no cualquier molécula del virus se pega a cualquiera de la célula. Pero esta no sirve para entender la dinámica de este proceso. Cuando pensamos en una llave y su cerradura nos lo imaginamos como algo irreversible, o por lo menos lento. Sin embargo, la dinámica es más bien como nuestros zapatos en el suelo de una discoteca al final de la noche, pegajoso.
El virus se une a esas moléculas ACE2, pero de forma dinámica, se despegan y se pegan. En un momento dado, mientras están pegadas, las ACE2 con el virus se internalizan. El virus así atraviesa la membrana celular, y el receptor ACE2 con una función fisiológica desaparece, ayudando al edema pulmonar porque el ACE2 es un importante regulador de la presión vascular3. Pero mientras, otra enzima, una proteasa, cortará la proteína S en dos fragmentos, lo que permite que la “membrana” del virus se fusione con la célula. Este corte es un elemento evolutivo crucial que analizaremos más adelante.

El mecanismo de entrada de los tres coronavirus epidémicos: el MERS, el SARS y este, el SARS-CoV2; es diferente del virus de la gripe por ejemplo, algo fundamental para los que argumentan que no es más que una gripe. De hecho el que produce la COVID-19 puede infectar no sólo células del epitelio pulmonar, sino también todo el intestino, endotelio, miocardio, y se han visto agregados del virus en riñón. Esto hace que entre el 20 y el 50 % de los enfermos sufran diarreas y dolor abdominal, y muchos complicaciones más allá de las respiratorias. Sin embargo, no parece que los restos de virus fecales sean infectivos.

Una vez dentro, el RNA del virus se liberará y utilizará la maquinaria celular para producir, a partir del RNA, sus propias proteínas, estructurales y las que le permiten hacer copias de su material genético (RNA polimerasa). Todo eso se va al Aparato de Golgi donde será empaquetado en viriones dentro de vesículas que saldrán de la célula que será destruida.

El genoma de un virus en el genoma humano es una gota en un océano, pero una gota identificable. Y no se ha encontrado.

RESPUESTA INMUNITARIA

Todas las células tienen, o forman parte de, sistema inmunitario innato. Estas pueden detectar moléculas con ciertos patrones que se dan en los microorganismos como el RNA de cadena doble que se forma durante la replicación del virus, trozos de DNA, LPS de bacterias, etc. Cuando esto sucede activa lo que se llama respuesta inmunitaria innata y produce una serie de moléculas de señalización (interferones, citoquinas, etc.) que inducen tanto la activación de mecanismos antivirales, como la señalización a células vecinas y al sistema inmunitario de que se están siendo infectadas por un virus. Los interferones de tipo I son los más relevantes, impiden que el virus se pegue, penetre o se replique. Se ha visto que en la COVID-19 estos procesos están disminuidos o desregulados. Principalmente porque estos coronavirus pueden esconderse de los mecanismos de reconocimiento de esos patrones o directamente inhibiendo la producción de interferón4.

Los interferones antivirales, o de tipo I, paradójicamente son anti-inflamatorios. Pero a la vez, una alta carga viral induce una respuesta inflamatoria que recluta macrófagos y otras células inmunitarias como neutrófilos y eosinófilos que producen citoquinas proinflamatorias llevando a la famosa “tormenta de citoquinas”. Los macrófagos parece que pueden ser infectados, lo que empeora la situación, y contribuyen a la desregulación del metabolismo del hierro.

En modelos animales se ha visto que esta deficiente respuesta antiviral primaria impide que los linfocitos T actúen correctamente y se descontrole la inflamación lo que hace que los vasos pierdan líquido y encharquen los alvéolos. Y para empeorar la situación, esta inflamación a menudo lleva asociada infecciones bacterianas secundarias, algo que llevó a toda una corriente médica a plantear como tratamiento principal los antibióticos.

Después de la inmunidad innata se produce la adaptativa. Es necesario que los linfocitos T CD4 ayuden a los linfocitos B a generar memoria específica frente a ese virus, y además que esos CD4 y sus primos los CD8 también desarrollen memoria, y así se encargarán de destruir las células infectadas por el coronavirus en la siguiente infección. Esto parece funcionar bien en la infección por SARS-CoV2 y se ven respuestas celulares específicas incluso cuando los anticuerpos circulantes son indetectables5. Está por ver, febrero de 2021, si las vacunas de RNA generan memoria celular.

Patogenia y fisiopatología del SARS COV 2

Un porcentaje altísimo de personas infectadas por el SARS-CoV2 son asintomáticas. La inmensa capacidad tecnológica propia del capitalismo contemporáneo ha convertido a millones de portadores del virus en “positivos”. Claro, esto es controvertido. Por un lado, estamos casi convirtiendo en enfermos o “apestados” a personas que durante unos días replicarán una minúscula secuencia de RNA. Pero por otro, la mitad de los contagios se produce por estos mismos asintomáticos, así que detectarlos a tiempo a tiempo podría, frenar la epidemia.

Los síntomas más comunes de la covid19 son los de la neumonía, caracterizada por fibrosis dispersa por los pulmones y gran infiltración de macrófagos. Esta fibrosis y pérdida de capacidad pulmonar es a menudo irreversible. Pero el virus también afecta al corazón en un número considerable de enfermos, aumentando el riesgo de muerte.

1Un prion es una proteína con capacidad “infectiva”, la forma patógena tiene la capacidad de cambiar la conformación estructural de la forma nativa y volverla patógena.

2Buena revisión sobre los coronavirus humanos. History and Recent Advances in Coronavirus Discovery Kahn, Jeffrey S. MD, PhD*; McIntosh, Kenneth MD†

3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7361752/pdf/ALL-9999-na.pdf

4A pesar de esa deficiencia en interferón, ensayos con interferón administrado vía nasal no está teniendo buenos resultados. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32748578/

5https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/27/1/20-3772_article

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